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以短暂性脑缺血发作为首发表现的血栓性血小板减少性紫癜一例

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作者:张静 韩锁成 李洪文    作者单位:017000 内蒙古,鄂尔多斯市中心医院检验科(张静、李洪文),神经内科(韩锁成)
【关键词】  以短暂性脑缺血发作 首发表现 血栓性血小板减少性紫癜
  患者女,57岁,汉族,右利手,因头晕2 d,反复发作性言语不清1 d于2010年1月15日入院。患者于2010年1月13日晨起床后感头晕,无视物旋转、耳鸣、听力减退,无恶心、呕吐,就诊于门诊,查体未见明显异常。实验室检查:血常规:WBC 6.4×109/L、RBC 3.71×1012/L、Hb 102 g/L、HCT 29.7%、MCV 80.1 fl、PLT 17×109/L;肝功能:ALT 20 U/L、AST 41 U/L、TBIL 33.2 μmol/L、DBIL 9.2 μmol/L;肾功能:BUN 9.22 mmol/L、Cr 122.3 μmol/L,诊断为短暂性脑缺血发作,予以阿司匹林100 mg po qd。于2010年1月14日上午出现言语含糊不清,约30 min后缓解,未就诊,当晚再次发作,约1 h后自发缓解,仍未重视,于2010年1月15日晨再次发作,约30 min后缓解,来就诊,行头颅CT检查未见明显异常,以短暂性脑缺血发作入院。患者15 d前有上呼吸道感染。既往11年前有甲状腺功能亢进病史并手术治疗,无高血压、糖尿病、心脏病史,无肝炎、结核病史,无药物过敏史。入院查体:T 36.2 ℃,P 71次/min,R 16次/min,BP 140/96 mm Hg,意识清,言语含糊,双侧面纹对称,咽反射灵敏,伸舌无偏斜,四肢肌力及肌张力正常,腱反射对称正常,病理征未引出,感觉检查无异常,血常规:WBC 6.3×109/L、RBC 2.82×1012/L、Hb 85 g/L、HCT 25.1%、MCV 88.3 fl、PLT 11×109/L;肝功能:ALT 10 U/L、AST 36 U/L、TBIL 22.8 μmol/L、DBIL 9.4 μmol/L;肾功能:BUN 7.12 mmol/L、Cr 102.1 μmol/L,血脂、血糖、血电解质基本正常。予以丹红40 ml及乙酰谷酰胺0.6 g入0.9%氯化钠注射液静脉滴注,并口服阿司匹林100 mg。于2010年1月16日晨8点出现意识模糊,T 38.7 ℃,不完全性运动性失语,右侧鼻唇沟变浅,伸舌偏右,四肢肌力及肌张力正常,腱反射双侧对称,病理征未引出,感觉查体未见异常,查血常规:WBC 6.3×109/L、RBC 2.77×1012/L、Hb 81 g/L、HCT 24.6%、MCV 88.8 fl、PLT 9×109/L;肝功能:ALT 18 U/L、AST 47 U/L、TBIL 35.7 μmol/L、DBIL 11.7 μmol/L;肾功能:BUN 6.78 mmol/L、Cr 97.1 μmol/L;凝血功能:INR 1.16、PT% 80%、PT 14.60 s、APTT 41.00 s、FIB 4.23 g/L、TT 15.20 s,复查头颅CT呈弥漫性脑肿胀,考虑可能为血栓性血小板减少性紫癜(TTP),转往血液科。查血常规:WBC 6.1×109/L、RBC 2.17×1012/L、Hb 67 g/L、HCT 20.2%、MCV 91.7 fl、PLT 7×109/L;肝功能:ALT 19 U/L、AST 68 U/L、TBIL 48.1 μmol/L、DBIL 12.9 μmol/L;肾功能:BUN 10.64 mmol/L、Cr 137.2 μmol/L;凝血功能:INR 1.31、PT% 68%、PT 16.10 s、APTT 34.50 s、FIB 2.64 g/L、TT 14.60 s;骨髓穿刺检查结果:骨髓增生明显活跃,粒∶红=0.4∶1;各阶段粒细胞比值偏低,粒细胞浆内可见中毒颗粒,外周血涂片:可见幼红细胞以及红细胞碎片,中性杆状核粒细胞比值高,予以甲基强的松龙40 mg q12 h ivgtt,补充新鲜冰冻血浆2000 ml。2010年1月17日晨5点意识模糊,烦躁不安,双下肢及前胸部出现粟粒大小的出血点,双肺可闻及痰鸣音,D-二聚体定性阳性。分别于2010年1月17日及2010年1月18日两次血浆置换(plasma exchange,PE)共4000 ml,但因肺部感染和肾功能进行性恶化而死亡。
  讨论
  病因:(1)感染:病毒感染,最常见的是HIV感染,有报道与柯萨奇病毒、EB病毒、单纯疱疹病毒和人微小病毒感染有关。细菌感染:志贺菌及大肠杆菌引起的TTP较为常见。(2)药物:药物是引起TTP常见的因素,如噻氯匹定、丝裂霉素、甲硝唑、口服避孕药、环孢素A、环磷酸胺、甲基泼尼松龙、利妥昔单抗等。(3)其他:肿瘤、异基因骨髓移植、肾脏移植、脑病、妊娠、自身免疫性疾病、慢性胰腺炎、甲状腺炎或甲状腺功能亢进等。
  发病机制:(1)vWF裂解障碍:目前认为TTP的发生与血液循环出现超大血管性血友病因子多聚体(ultra large Von Willebrand factor multimers,ULvWF)引起血小板在微血管内聚集成栓有关[1]。正常人凝血因子ⅩⅢ(von Wilebrand Factor,vWF)由内皮细胞产生后释放入血,被血浆中蛋白酶裂解。但绝大部分TTP患者急性期vWF裂解酶产生缺陷,导致vWF裂解障碍,vWF以ULvWF形式存在于血液循环中,ULvWF与血小板结合,引起血小板聚集及微血管血栓形成。因此,蛋白酶缺陷可能是TTP发病机制中的重要因素。(2)内皮细胞受损:内皮细胞是产生vWF的场所。TTP患者血浆中,vWF增高并以少见的超大多聚体(ULvWF)形式存在,其血浆中的存在反映了血管内皮细胞受损[2]。由于内皮细胞损害,合成或产生的多种生物活性物质减低或释出增加,如血前列环素浓度减低,纤溶酶原活化抑制物增加,组织纤溶酶原活化物减低,血栓调节蛋白增加,内皮素增加等,导致血管收缩增加,血小板聚集、吸附,以及血液凝固性增加及纤溶活力减弱。(3)自身抗体的作用:有大量研究发现,TTP原有血液中抗蛋白酶抑制活性增高,其抑制物为IgG抗体,是一种自身抗体,这种自身抗体也是导致难治性TTP的重要原因[3]。Schultz等[4]对一组TTP和其他血栓性疾病患者血浆中CD36抗体进行测定发现,73%的患者呈阳性,因此CD36抗原可能在TTP发病机制中起重要作用。
  病理:病理形态学特征性改变为毛细血管、小动脉内广泛性透明血栓并溶血,表现为微血管内玻璃样嗜酸性物质堵塞。关于TTP的神经系统病理资料国内外都非常少,邢浩伟等[5]尸检1例患者,仅粗略描述神经系统变化是弥漫性脑水肿,也有人发现硬脑膜表面散在针尖至米粒大小出血点。
  临床表现:TTP是一种以微血管病性溶血、血小板减少性紫癜、神经系统症状、肾功能损害及发热为典型临床表现的综合征。前三者为三联征,加上后二者为五联征。其中以微血管病性溶血性贫血和血小板减少性紫癜出现频率最高。实验室检查存在血小板减少及血管内溶血的特征。De Serres等[6]对35例TTP/Hus患者的临床和实验室资料进行分析,结果表明,首次诊断正确率只有31%。其难以确诊的原因主要是诊断TTP的五联征在初诊时往往并非同时出现。因本病少见且临床症状多样化,多数患者早期被疑为Evans综合征、DIC、多脏器损伤、特发性血小板减少性紫癜合并失血性贫血和颅内出血、系统性红斑狼疮的血液和中枢神经系统异常、阵发性睡眠性血红蛋白尿(PNH)、再生障碍性血液病等疾病。故临床有下列情况者,应警惕TTP的可能性,同时排除其他疾病,即可诊断TTP:(1)怀疑DIC而化验检查示FIB、APTT、PT正常,3P试验(-)者;(2)怀疑Evans综合征或PNH,但血片显示较多破碎红细胞(>2%)、Coombs试验(-)者;(3)有血小板减少性紫癜,但合并不能以出血解释的神经系统症状者;(4)有神经系统症状,但合并贫血及不能解释的异常增高的LDH者;(5)疑SLE的血液神经系统改变,而自身抗体系列免疫指标检查阴性者;(6)有突发神经系统症状伴贫血、出血倾向者等。
  治疗:最初本病病死率>90%,自20世纪80年代应用PE以来,使TTP的治疗得到明显的改善,生存率提高到70%以上。目前PE是治疗的首选,尤其对儿童TTP,能快速缓解症状。PE治疗TTP机制可能是:(1)补充正常血浆,使PG-I2含量恢复;(2)正常血浆抑制血管内皮细胞凋亡,从而使血管内皮细胞免受损伤;(3)增强血浆抗氧化剂的能力,进而抑制血小板聚集活性;(4)抑制内皮细胞释放ULvWF,恢复血液循环中vWF的正常降解;(5)去除循环血液中某些有害物质。
  除PE外,其他辅助治疗包括抗血小板药物(肝素、阿司匹林、双嘧达莫)、皮质类固醇、化疗药物(长春新碱、环磷酰胺或CHOP方案-环磷酰胺、多柔比星、长春新碱和泼尼松)、L-精氨酸、蛋白A免疫吸附、环孢素A及脾切除术等。目前一致认为是否能早期诊断及早期应用PE治疗是影响TTP预后的重要因素,其他诸因素对TTP预后的影响尚不能肯定。
【参考文献】
    [1] Zuberi L, Yerasuri D, Kuriakose P. Effect of blood group on idiopathic thrombotic thrombocytopenic purpura.J Clin Apher,2009,24(4):131-133.
  [2] Cucuianu M,Cucuianu A.Von Willebrand factor and cardiovascular disease.Restricted relevance.Rom J Intern Med,2006,44(1):3-15.
  [3] Zipfel PF,Heinen S,Skerka C.Thrombotic microangiopathies:new insights and new challenges.Curr Opin Nephrol Hypertens,2010,19(4):372-378.
  [4] Schultz DR,Arnold PI,Jy W,et al.Anti-CD36 autoantibodies in thrombotic thrombocytopenic purpura and other thrombotic disorders:identification of an 85 kD form of CD36 as a target antigen.Br J Haematol,1998,103(3):849-857.
  [5] 邢浩伟,何钟,林添春,等.血栓性血小板减少性紫癜鉴定1例.中国法医学杂志,2007,27(11):1031-1033.
  [6] De Serres SA,Isenring P.Athrombocytopenic thrombotic microangiopathy,a condition that could be overlooked based on current diagnostic criteria.Nephrol Dial Transplant,2009,24(3):1048-1050.
  (本文编辑: 戚红丹)
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