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糖尿病神经病变发病机制研究新进展

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作者:石敏 李剑波     作者单位:210029 南京医科大学第一附属医院内分泌科
【关键词】  糖尿病 神经病变 发病机制 研究新进展
  糖尿病发病率日益增加,糖尿病周围神经病变(diabetic peripheral neuropathy,DPN)是糖尿病最常见的慢性并发症之一,严重影响患者的生活质量,甚至致残、死亡。长期以来,对糖尿病神经病变发病机制的探讨多集中于损害性因素方面,即缺血、缺氧、异常高血糖-山梨醇旁路活性、糖基化终产物的增多和过多氧自由基造成的生物膜损伤等,但相应的干预未获得理想的防治效果。本文将从微血管病变、胰岛素和C-肽、髓鞘蛋白、细胞因子、神经素(neuritin)、小窝蛋白-1(caveolin-1,Cav-1)几个方面对于许旺细胞在糖尿病神经病变发病机制的作用做一简述。
  一、微血管病变
  早期出现的微血管功能障碍导致神经元和许旺细胞破坏,终致外周神经病变。内皮功能障碍、内皮源性舒张物质和收缩物质失衡在糖尿病血管并发症中起重要作用。内皮细胞、血管平滑肌细胞和炎症细胞产生的内皮素-1(endothelin 1,ET-1)是一种很强血管收缩因子、促炎因子及促有丝分裂肽类[1]。除了直接缩血管作用外,还可能抑制一氧化氮(nitric oxide,NO)产生,从而引起内皮功能障碍。2型糖尿病早期可出现内皮功能障碍,后者与心血管危险因素和胰岛素抵抗以不同方式参与心血管并发症[2]。
  糖尿病神经病变的发展与神经滋养血管减少引起外周神经灌注下降有关。经神经元氮氧化物合酶(neuronal nitric oxide synthase,nNOS)产生的NO,它在神经滋养血管恢复方面起重要作用。糖尿病鼠nNOS减少,抑制nNOS的表达则可能进一步损坏神经功能。在外周神经再生过程中,nNOS对许旺细胞的增殖起了关键作用[3],但nNOS过表达则可能参与神经损伤或外周炎症引起的神经性疼痛[4]。nNOS为维持正常外周神经功能及小感觉神经纤维支配所必需,且可能是在脊髓背根神经元形成NO的主要物质。轴突和许旺细胞的氧化-氮化应激至少在早期DPN中起作用[5]。
  二、胰岛素和C-肽
  通常认为高血糖和代谢紊乱导致糖尿病微血管并发症,然而胰岛素本身的作用却被忽略。对1型糖尿病胰岛素替代治疗或2型糖尿病胰岛素增敏治疗能不同程度的改善周围神经系统(peripheral nervous system,PNS),此作用可能独立于其降血糖效应[6]。胰岛素具神经营养功能,能刺激轴突生长,参与外周神经再生而且为交感神经存活所必需。胰岛素能抑制NADPH氧化酶的表达,控制细胞核因子-κB(nuclear factor-kappaB,NF-κB)的表达和相关的炎症反应。胰岛素信号可能与Na-K-ATP酶的调节和内皮NO产生有关[7]。在痛性糖尿病神经病变的病理生理过程中,胰岛素缺陷或胰岛素信号转导,即胰岛素效应导致的神经营养支持障碍,而非高血糖起着主要作用[8]。
  研究表明,单用胰岛素治疗控制血糖并不能完全阻止DPN,包括神经结构如神经节和结旁的病变。1型糖尿病患者接受胰岛素和C-肽联合治疗与单用胰岛素治疗相比,躯体和自主神经功能显著提高。1型糖尿病模型鼠从糖尿病起病时即用C-肽治疗,则增强胰岛素信号而不影响血糖水平。C-肽缺乏可能影响神经Na-K-ATP酶活性及NO产生和神经营养机制,但C-肽介导的调节并不依赖氧化应激[9]。
  1型糖尿病神经病变进展更快速而且髓鞘和轴突明显紊乱但在2型糖尿病却不明显[10]。胰岛素抵抗是2型糖尿病的普遍特征,同时伴有胰岛素和C-肽水平升高,2型糖尿病患者神经病变也较正常人群增多。C-肽可能有一定的抗炎和抗动脉粥样硬化的作用[11]。
  三、髓鞘蛋白
  虽然糖尿病神经病变的发病机制有许多假设,但持续的高血糖通常作为主要的影响因素。高血糖引起的代谢、血管、神经营养和免疫因素的改变导致轴突和髓磷脂退变。糖尿病神经病变是退行性变,病理特征主要为轴突萎缩和脱髓鞘。
  运动神经传导速度(motor nerve conduction velocity,MNCV)涉及许多因素,其中最为重要的是完整的髓磷脂蛋白和轴突蛋白之间的特殊作用。周围髓鞘蛋白(PO)是外周神经系统较大的髓磷脂蛋白,它是免疫球蛋白超家族的跨膜蛋白;由此认为PO基因的破坏导致严重脱髓鞘和轴突变性。研究发现链脲佐菌素(STZ)鼠的PO蛋白和mRNA明显的低于正常对照组,从而认为PO蛋白的变化参与了外周神经病变。髓鞘蛋白脂蛋白(myelin proteolipid protein,PLP)是维持正常的髓鞘功能所必需;因而,认为STZ诱导糖尿病鼠脑中PLP水平的改变导致髓鞘结构或是功能的损害,进而影响神经元功能。髓鞘相关糖蛋白(myelin associated glycoprotein,MAG)仅位于临近轴突的髓磷脂膜,对髓鞘的形成与维持起作用。MAG的表达和PLP mRNAs的减少在分子水平提示STZ糖尿病鼠的髓磷脂膜功能异常[12]。髓磷脂蛋白和脂质分子结合具有髓鞘功能,其表达的损害可能参与了糖尿病神经病变的发病机制[12]。
  四、细胞因子
  血糖控制却不能完全防止神经病变的发生,表明糖尿病早期由高糖诱导的代谢异常导致的许旺细胞和轴突结构与功能改变存在着某些物质介导。这些介质一旦被激活就能独立发挥作用。研究发现在神经损伤部位富含胞外介质,包括细胞因子、生长因子和朊酶类。
  在未受损伤的神经,许旺细胞包绕轴突形成髓鞘营养支持神经;然而在损伤的神经,许旺细胞的表型却发生了明显改变,如细胞重新增殖、迁移,此过程受许多细胞因子的影响,从而调控神经Wallerian(沃勒)变性和再生[13]。高血糖或是糖尿病状态会造成细胞因子表达异常,如内皮细胞的细胞间黏附分子-1(intercellular adhesion molecule-1,ICAM-1)表达上调,神经内膜细胞(许旺细胞和巨噬细胞)的肿瘤坏死因子-α(tumor necrosis factor-α,TNF-α)表达上调,而NF-κB与ICAM-1、TNF-α在相同部位表达上调等[14]。这些表达异常造成细胞氧化损伤与缺血再灌注的炎症反应增强,从而导致轴突退变或许旺细胞凋亡增多[15]。有证据表明,痛性神经病变如神经的轴突反射改变与细胞因子介导的炎症反应有关,后者表现为内皮功能紊乱的标志物进一步增高[16]。
  有髓神经纤维稳态由许旺细胞-轴突接触和相互作用来维持。局部稳态破坏导致轴突再生能力受损及变性。细胞因子调节许旺细胞-轴突稳态和神经再生,在糖尿病神经病变发病机制中很重要。在糖尿病状态下,许旺细胞出现神经营养因子的表达不足或缺陷,使损伤神经未获及时的修复。目前已知神经生长因子(nerve growth factor,NGF)和胰岛素样生长因子-1(insulin-like growth factor-1,IGF-1)在糖尿病状态下表达下调与外周神经病变的发生与发展有一定关系。神经营养因子、胰岛素样生长因子和许多细胞因子样生长因子直接作用感觉和运动神经元,它们合成和表达的改变可能导致DPN。许旺细胞和感觉神经元神经营养机制的改变至少在某种程度上导致糖尿病外周神经轴突的退变。神经调节蛋白信号改变可能导致髓鞘形成的许旺细胞去分化,从而导致外周神经病变发生。
  五、neuritin
  neuritin在背根神经节小神经元表达,它可沿坐骨神经顺向或逆向轴突运输。neuritin促进神经元存活、分化、功能和修复,调节感觉神经元轴突生长包括对损伤反应性再生和非损伤神经元末端侧索生芽[17]。neuritin在神经系统表达,在促进突触成熟、防止神经细胞凋亡、保护神经元等方面有重要作用[18]。在糖尿病,神经营养因子产生及其支持作用降低,在某种程度上导致了轴突再生障碍和神经病变。近有研究发现,糖尿病状态下外周神经脊神经背根神经元的neuritin表达下降,且NGF可诱导其表达升高。neuritin介导NGF促进成人感觉神经元轴突的生长[19]。在糖尿病状态下许旺细胞分泌的NGF减少导致轴突再生障碍。
  六、Cav-1
  研究发现Cav-1与许旺细胞的结构和功能相关。细胞质膜微囊出现在形成髓鞘的许旺细胞[20]。Cav-1是质膜微囊形成的嵌膜蛋白,它还参与细胞胆固醇代谢。Cav-1的增加可能抑制内源性的内皮细胞氮氧化物合酶(endothelial nitric oxide synthase,eNOS)活性,减少NO的释放[21]。Cav-1表达的改变可能影响神经调节蛋白与Erb B2直接结合,抑制此受体的酪氨酸激酶活性,从而影响神经调节蛋白的信号通路。在体外实验,Cav-1表达逐渐减少可能去除内源性Erb B2,使酪氨酸激酶的活性增强。高血糖应激导致Cav-1表达下调,使神经调节蛋白诱导的脱髓鞘病变和髓鞘蛋白的丢失更严重。高血糖及Cav-1表达下调促进了神经调节蛋白诱导的有髓轴突退变[22]。
  糖尿病神经病变的致病因素总体归结为神经损害性因素增强与保护性因素减弱两方面,发病机制可能为综合性的。外周神经系统的神经元和许旺细胞因为一系列事件:血糖控制受损,线粒体功能受损和胰岛素敏感性降低对氧化应激更敏感。即使轻微的间歇性高血糖及其引起的代谢紊乱也可导致外周神经系统损伤和神经病变发展。外周神经的再生取决于一系列协调事件:早期基因反应的诱导、巨噬细胞募集、许旺细胞和神经元蛋白质合成、神经营养因子表达修饰。许旺细胞作为周围神经的胶质细胞,在神经损伤与修复过程中有重要作用。外周髓鞘形成细胞运用能改善脊髓损伤的修复,临床相关研究仍在进行中。嗅鞘细胞移植证实了其在显微神经修复过程中能增强神经的再生和功能[23]。不断探讨新的病变机制,促进许旺细胞增生、控制凋亡因素,许旺细胞移植可能对DPN的防治有一定意义,为DPN的防治提示新的途径。
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  (本文编辑: 戚红丹)
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